近日，我校基础药理教育部重点实验室杨凌教授团队在药物分析领域TOP期刊《Journal of Pharmaceutical Analysis 》(IF 8.9)在线发表了题为“Rational design of a novel specific fluorescent substrate for monitoring hUGT1A4 activity and its application in identification of selective inhibitors”的研究论文，遵义医科大学为该论文第一完成单位和第一通讯作者单位，学校基础药理教育部重点实验室首席科学家杨凌教授为该论文通讯作者。该论文是杨凌教授团队继先前的药物代谢酶探针的开创性工作基础上1, 2，首次通过理性设计并合成出的一种新型高选择性底物探针（BAD3），该探针经人尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶UGT1A4（hUGT1A4）转化后转变成荧光产物，因而可特异性地检测hUGT1A4的活性。
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）家族是人体重要的Ⅱ相代谢酶，负责催化多种内源性物质（如胆红素、甲状腺激素）和外源性化合物（如药物、毒素）的葡萄糖醛酸化反应，通过增加底物水溶性促进其排泄，在解毒过程中发挥关键作用。UGTs在肝脏、肠道、肾脏等多组织中表达，其中药物是UGTs的重要底物之一，约10%-40%的临床药物经UGTs代谢3。对于含氮类药物（如抗精神病药、抗肿瘤药等），UGT1A4因其特异性催化芳香胺和脂肪胺类化合物的N-葡萄糖醛酸化而成为关键代谢酶，在精准用药和药物相互作用（DDI）调控中不可或缺4。然而，UGT超家族内各亚型间存在底物重叠和氨基酸序列高度相似性（如UGT1A3与UGT1A4仅前44个氨基酸残基不同），且缺乏同工酶选择性探针，导致长期无法精准捕捉UGT1A4的活性信号。因此，开发UGT1A4专属识别工具成为突破技术鸿沟的核心挑战。
该研究针对UGT1A4开发的底物探针BAD3，经UGT1A4代谢转化成荧光产物。该反应的选择性超过其他亚型400倍，实现了高灵敏、高选择性检测。基于此探针，团队建立了新型抑制剂高通量筛选平台，从中药天然产物库中筛选出先导物，经结构优化获得熊果酸衍生物的强效抑制剂。通过活性位点分析，首次明确该衍生物与UGT1A4的Arg258（位于N端底物结合域）形成盐桥，首次阐明了该抑制机制的关键机理。该工作提供的分子工具将明确UGT1A4在药物代谢包括中药代谢中的专属作用，并为药物相互作用预测如规避UGT抑制导致的临床DDI风险发挥重要作用。（审核：一审李晓，二审上官腾飞，三审杨清玉；图文：基础药理教育部重点实验室）
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101415
作者简介：
杨凌，遵义医科大学基础药理教育部重点实验室首席科学家，教授、博士生导师。1996年在日本国立富山医科药科⼤学获得药学博士学位，1999年归国入选中国科学院百人计划。在Coordin Chem Rev、J Am Chem Soc、Acta Pharm SinB、Engineering、Drug Metab Dispos等期刊发表学术论文400余篇，被引16000余次，H-index：60。2020-2025年ELSEVIER毒理药理学领域的高被引学者；连续六年（2019-2025年）入选斯坦福⼤学统计“World Top 2% Scientist”；2021年以来被评为中国药学百强学者；2022年以来被评为中国医药学百强学者。获授权专利90项。现为中国药理学会药物代谢专业委员会副主任委员，上海市药理学会药物代谢专业委员会主任委员；国家药品监督管理局（NMPA）药理学和毒理学咨询委员会委员。
参考文献
1.X. Lv, G. B. Ge, L. Feng, J. Troberg, L. H. Hu, J. Hou, H. L. Cheng, P. Wang, Z. M. Liu, M. Finel, J. N. Cui and L. Yang,Biosens Bioelectron, 2015,72, 261-267.
2.X. Lv, L. Feng, C. Z. Ai, J. Hou, P. Wang, L. W. Zou, J. Cheng, G. B. Ge, J. N. Cui and L. Yang,J Med Chem, 2017,60, 9664-9675.
3.T. Fukami, T. Yokoi and M. Nakajima,Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2022,62, 405-425.
4.S. Kaivosaari, M. Finel and M. Koskinen,Xenobiotica, 2011,41, 652-669.
